304. Содержание остаточных количеств предыдущего продукта, моющих средств и продуктов разложения на критических поверхностях производственной линии не должно превышать установленных пределов, которые являются безопасными для пациентов и персонала.
305. При разработке процесса очистки на месте производителю следует обосновать параметры процесса очистки и допустимые пределы содержания остатков загрязнений. Пределы критериев чистоты зависят от природы продукта, который поступил в производственный цикл перед очисткой оборудования, и учитывают его:
активность;
токсичность;
биологическую совместимость;
канцерогенность;
мутагенность;
способность к сенсибилизации тканей.
306. Метод очистки на месте подбирают с учетом особенностей конструкции очищаемого оборудования и физико-химических свойств остатков удаляемых веществ. Если удаление остатков продукта с достаточной эффективностью невозможно, для его производства следует использовать специально выделенное оборудование.
307. Параметры процесса очистки на месте должны обеспечивать очистку оборудования до предварительно установленного приемлемого уровня чистоты. При разработке метода очистки на месте следует установить (по мере необходимости) следующие параметры:
тип применяемых моющих средств для очистки;
концентрация и температура моющих средств;
скорость потока и давление для подачи моющих средств;
время подготовки системы к очистке на месте, выполнения процесса очистки на месте, инактивации (промывания) системы и дренирования (высушивания) поверхностей, вступающих в контакт с продуктом;
общее время очистки системы, включая промывание и высушивание (если применимо);
скорость и время работы мешалки при очистке системы на месте;
объем моющего раствора и воды для ополаскивания системы;
иные параметры (при необходимости).
308. При производстве на одном и том же оборудовании нескольких различных видов продукта следует определить и оформить в письменном виде выбор условий наихудшего случая для очистки на месте. Выбор наихудшего случая осуществляется на основе:
анализа рисков;
имеющегося собственного практического опыта работы с данными видами продуктов;
растворимости, трудноудалимости остатков данных видов продуктов;
допускаемого уровня ежедневного воздействия, токсичности, минимальной дневной дозы активных фармацевтических ингредиентов данных видов продукта;
других факторов влияющих на безопасность пациентов и персонала.
309. Следует установить и оформить в письменном виде методики выполнения контроля и управления параметрами процесса очистки на месте.
310. Метод (методы) отбора проб следует обосновать с учетом конструктивных особенностей оборудования, а также с учетом физических и химических свойств продукта. Допускается применение комбинации визуального осмотра, метода анализа смывов и метода анализа промывных растворов.
311. Аналитические методики испытаний, включая степень извлечения анализируемого вещества, следует валидировать.
312. Критерии приемлемости для эффективности процесса очистки на месте должны основываться на расчетах теоретического переноса анализируемого вещества в последующий продукт. При расчете переноса следует учитывать возможное распределение остатков веществ во всем объеме промывного раствора и в первоначальном объеме промывного раствора (эффект первого прохождения). Критерии приемлемости также должны учитывать данные по токсичности анализируемого вещества, предел его обнаружения и возможности осуществления процесса очистки на месте.
313. Следует выполнять текущий контроль и мониторинг процесса очистки на месте. Результаты контроля и мониторинг процесса очистки на месте должны подтвердить, что процесс очистки на месте постоянно выполняется в рамках установленных параметров и обеспечивает предварительно установленный уровень чистоты технологического оборудования.
314. Записи по процессу очистки на месте включают в себя:
дату выполнения очистки;
название продукта, который производился перед очисткой на месте, и номер его серии;
сведения об операторе (операторах), проводившем очистку на месте;
отчет о процедуре очистки на месте (параметры процесса очистки на месте и подтверждение их соблюдения).
315. Записи по процессу очистки на месте могут также включать в себя распечатки данных о длительности контакта чистящего средства с производственной линией, температуры и давления, измеренные в предварительно определенных участках производственной линии, сигналы тревоги или другие параметры, которые влияют на эффективность очистки на месте (например, определение наличия моющего средства и его концентрация). Записи по процессу очистки на месте учитываются при принятии решения о допуске оборудования к производству следующей серии продукта.
316. Валидация процесса очистки на месте включает в себя проведение квалификации оборудования, применяемого в процессе, и валидацию процедуры очистки. Данные, полученные во время выполнения квалификации стадий монтажа (IQ) и функционирования (OQ) оборудования системы очистки на месте, утверждаются до начала квалификации эксплуатации (PQ) оборудования системы очистки на месте и валидации процесса очистки на месте.
317. Как правило, для процесса очистки на месте, стадия квалификации эксплуатации оборудования системы очистки на месте и валидация процесса очистки на месте проводятся совместно. Следует провести несколько последовательных успешных прогонов (по меньшей мере, 3) для подтверждения воспроизводимости и эффективности процесса очистки на месте.
318. Критерии приемлемости результатов валидации процесса очистки на месте устанавливаются производителем на основе расчетов. При необходимости в валидацию процесса очистки на месте включают проверку способности процесса очистки на месте удалять микробиологические загрязнения, используя различные методы анализа (например, анализ смывов с поверхности, анализ промывных растворов и др.). Валидация процесса очистки на месте должна подтвердить, что текущая очистка на месте и последующее хранение оборудования предотвращают размножение микроорганизмов.
319. Для продукта, в спецификацию которого включены пределы содержания эндотоксинов, во время валидации процесса очистки на месте проводится оценка уровня содержания эндотоксинов в оборудовании.
320. Изменения оборудования, замена моющих средств, изменения параметров процесса очистки на месте или продукта, производимого на очищаемом оборудовании, оцениваются по степени их потенциального воздействия на эффективность процесса очистки на месте и необходимости проведения повторной валидации этого процесса.
321. Оборудование больших размеров (резервуары, танки, линия асептического наполнения (асептического розлива), передаточные линии, системы фильтрации или системы подготовки воды для инъекций), как правило, стерилизуется на месте (i№situ). В процессах стерилизации на месте стерилизация выполняется путем прямого контакта поверхностей с паром или другими стерилизующими агентами. Несмотря на то, что методом стерилизации на месте вся производственная система может стерилизоваться как единое целое, для упрощения выполнения процедур стерилизации предпочтительно разделить производственную линию на несколько частей. Если стерилизации подвергается большая производственная система с разделением ее на несколько частей, то эти части должны перекрываться между собой для обеспечения того, что все компоненты системы были правильно и эффективно простерилизованы. Это может привести к необходимости выполнения открывания и закрывания клапанов в трубопроводах системы в сложной последовательности. При ручном управлении таким процессом следует заранее подготовить подробное описание последовательного выполнения отдельных операций в оформленной в письменном виде процедуре. Если управление осуществляется автоматически, систему автоматического управления следует предварительно валидировать.
322. Следует установить меры, гарантирующие, что сбой функции управления системой стерилизации на месте не приведет к ошибке в записи параметров процесса стерилизации на месте для предотвращения ошибочного принятия решения об эффективности выполненного процесса стерилизации на месте.
323. Используемый стерилизующий агент должен быть совместим с обрабатываемым оборудованием и способен обеспечивать заявленный производителем уровень обеспечения стерильности при утвержденных параметрах стерилизации. Следует иметь данные, подтверждающие способность стерилизующего агента оказывать летальное действие на микроорганизмы. Производителю следует разработать и оформить в письменном виде спецификацию на стерилизующий агент, которая включает в себя требования к его чистоте.
324. Дополнительно к спецификации следует иметь паспорт безопасности активного вещества (MSDS) или аналогичную ему информацию по безопасности стерилизующего агента (паспорт и информация не требуются в случае, если в качестве стерилизующего агента используется водяной пар).
325. Производителю следует установить и оформить в письменном виде следующие параметры процесса:
концентрация стерилизующего агента;
влажность, температура, давление процесса стерилизации на месте;
время выдержки оборудования в условиях стерилизации на месте;
поддержание условий стерилизации на месте (например, проведение постоянного замещения инактивированного стерилизующего агента, испытания целостности вентиляционных фильтров, контроля положительного давления в системе стерилизации на месте);
тип стерильной среды для продувки системы стерилизации на месте, время, скорость потока и температура, необходимые для продувки и сушки системы стерилизации на месте после сборки.
326. Производителю следует установить и оформить в письменном виде средства контроля и управления переменными параметрами процесса стерилизации на месте.
327. Следует установить наиболее трудные для стерилизации на месте участки оборудования и подтвердить, что в этих участках стерилизация на месте является достаточно эффективной для обеспечения соответствия стерильности предварительно установленному уровню.
328. После стерилизации на месте оборудование должно поддерживаться в стерильном состоянии путем поддержания целостности стерилизуемой системы. Период времени выдержки стерилизованного оборудования до его использования в производстве следует валидировать.
329. Для каждой стадии разработки, валидации, текущего мониторинга и управления процессом стерилизации на месте разрабатываются и применяются на практике оформленные в письменном виде процедуры. Производителю следует сохранять все записи о проведении стерилизации на месте.
330. Изменения оборудования, стерилизующего агента, параметров процесса или продукта, обрабатываемого на стерилизуемом оборудовании, должны получить оценку производителя по их потенциальному воздействию на эффективность процесса стерилизации на месте и необходимости повторной валидации процесса стерилизации на месте.
331. Указания по стерилизации паром на месте приведены в приложении № 3 к настоящему Руководству.
332. Результаты квалификации проекта (DQ), монтажа (IQ), функционирования (OQ) оборудования системы стерилизации на месте должны подтвердить пригодность и способность системы стерилизации на месте выполнять специфицированный процесс стерилизации на месте в рамках установленных параметров. Данные, полученные во время выполнения стадий квалификации монтажа (IQ) и квалификации функционирования (OQ), утверждаются производителем лекарственных средств до начала квалификации эксплуатации (PQ).
333. Первоочередные функции системы стерилизации на месте, выполнение которых следует подтвердить производителю во время квалификации оборудования, используемого в процессе стерилизации на месте, включают в себя:
наработку стерилизующего агента (если применимо);
подачу стерилизующего агента в стерилизуемое оборудование контролируемым и безопасным способом;
распределение стерилизующего агента внутри стерилизуемого оборудования;
поддержание условий для эффективной стерилизации оборудования;
контроль условий стерилизации в определенных участках оборудования;
безопасное удаление стерилизующего агента;
поддержание стерильного состояния оборудования.
334. Для подтверждения воспроизводимости и эффективности процесса стерилизации на стадии квалификации эксплуатации (PQ) следует провести серию последовательных успешных прогонов (по меньшей мере, 3) процесса стерилизации на месте. Следует подтвердить, что летальность стерилизующего агента по отношению к устойчивым тестовым микроорганизмам достаточна для достижения уровня обеспечения стерильности не менее 10-6. Выбор вида тестовых микроорганизмов должен основываться на характеристиках цикла и условиях наихудшего сценария. Обоснование выбора вида тестовых микроорганизмов оформляется в письменном виде производителем.