8 (952) 080-10-85
круглосуточно
9. Согласно Правилам надлежащей производственной практики процессы производства стерильных лекарственных средств, в том числе и асептические процессы, необходимо проводить в чистых зонах, требования к чистоте воздуха в которых зависят от вида выполняемых операций.
10. Зона асептического процесса должна представлять собой контролируемое пространство, в котором уровень загрязнения микроорганизмами и аэрозольными частицами находится в установленных пределах. Следует предусмотреть необходимый однонаправленный поток воздуха и (или) перепад давления, чтобы не допустить попадания загрязнений в зону асептического производства из соседних зон.
11. Производителю следует установить и оформить в письменном виде требования к уровню допустимого содержания микроорганизмов и аэрозольных частиц в производственных зонах асептического процесса.
12. Зоны асептического процесса разделяются на критические производственные зоны и вспомогательные производственные зоны.
13. К критическим производственным зонам относятся производственные зоны, в которых стерильный продукт, компоненты первичной упаковки (контейнеры и компоненты укупорки) подвергаются воздействию окружающей производственной среды.
14. Для сохранения стерильности продукта важно, чтобы параметры окружающей производственной среды, в которой осуществляется асептический процесс (например, сборка и настройка оборудования, фасование), контролировались и поддерживались на соответствующем уровне чистоты. Содержание аэрозольных частиц размерами, равными или большими соответственно 0,5 мкм и 5 мкм, в критической производственной зоне должно соответствовать классу A (в соответствии с приложением № 1 к Правилам надлежащей производственной практики).
15. Воздух для критических производственных зон должен фильтроваться через высокоэффективные фильтры (HEPA фильтры и (или) ULPA фильтры) и подаваться со скоростью, достаточной для удаления аэрозольных частиц из производственной зоны, в которой проходит фасование (укупоривание) во время процесса. Параметры скорости подачи воздуха, установленные для каждой производственной линии, должны быть обоснованными и достаточными для поддержания однонаправленного характера потока и качества воздуха в пределах критической производственной зоны в эксплуатируемом состоянии. Для зоны класса A значения скорости однонаправленного потока воздуха установлены приложением № 1 к Правилам надлежащей производственной практики и находятся в диапазоне 0,36 – 0,54 м/с. Более высокие скорости подачи воздуха могут применяться во время процессов, протекающих с образованием большого количества аэрозольных частиц. В закрытых изоляторах с узлами «рукава – перчатки» допускается использовать однонаправленный поток воздуха с меньшими скоростями.
16. Для критических производственных зон требования к допустимому загрязнению аэрозольными частицами и микроорганизмами должны быть определены и оформлены документально.
17. Для подтверждения чистоты воздуха в критических производственных зонах рекомендуется проводить измерения в местах с наибольшим потенциальным риском для не укупоренного (не герметизованного) стерильного продукта и компонентов первичной упаковки. Пробы воздуха необходимо отбирать в критических точках во время выполнения технологических операций, ориентируя устройство для отбора проб в направлении потока воздуха. Для контроля содержания в воздухе аэрозольных частиц рекомендуется использовать датчики с удаленной системой подсчета частиц, а не переносные счетчики частиц. При некоторых операциях может образовываться большое количество частиц, выделяемых из продукта (например, порошка), которые, по своей природе, не создают риск загрязнения. В таких случаях рекомендуется определить фоновый уровень загрязнения помещения (зоны) частицами продукта, проводя замеры в различных условиях эксплуатируемого состояния чистого помещения: с фасованием продукта и без него.
18. Критические производственные зоны подлежат текущему контролю на содержание микроорганизмов и аэрозольных частиц в окружающей производственной среде.
19. Производственные зоны, в которых осуществляется подготовка, выдерживание (хранение) или передача нестерильных компонентов, приготовленного нерасфасованного продукта, обрабатываемых материалов, оборудования и упаковочных материалов, могут иметь различный класс чистоты в зависимости от их назначения. Эти зоны должны быть спроектированы таким образом, чтобы минимизировать уровень загрязнения в готовом продукте и обеспечить контроль микробиологической чистоты (бионагрузки) материалов и компонентов, которые затем будут подвергаться стерилизации.
20. Чистота воздуха в вспомогательной производственной зоне, непосредственно окружающей критическую производственную зону, должна соответствовать, как минимум, классу B (в эксплуатируемом состоянии). Допускается соответствие вспомогательной производственной зоны классу C для менее важных операций (например, для очистки оборудования).
21. Должны быть предприняты необходимые меры по сведению к минимуму возможности загрязнения стерилизуемых предметов, материалов или окружающей производственной среды.
22. Вспомогательные производственные зоны внутри зоны асептического производства подлежат текущему контролю на:
присутствие микроорганизмов в окружающей производственной среде;
содержание аэрозольных частиц.
23. Для поддержания чистоты асептического процесса следует предусмотреть адекватное разделение производственных зон. Помещения с самым высоким классом чистоты воздуха должны иметь существенный положительный перепад давления относительно смежных помещений более низкого класса чистоты. Значения перепада давления установлено приложением № 1 к Правилам надлежащей производственной практики и находится в диапазоне 10 – 15 Па (нормативное значение) между смежными помещениями различного класса чистоты (при закрытых дверях).
24. Если на производственном участке имеются смежные с помещением асептического процесса неклассифицированные по чистоте помещения, для предотвращения контаминации следует постоянно поддерживать надлежащее значение перепада давления между помещениями асептического процесса. Если перепад давления опускается ниже установленного минимального значения, важно восстановить перепад давлений и подтвердить чистоту воздуха в помещении асептического процесса. Технические характеристики системы мониторинга перепада давления должны обеспечивать быстрое обнаружение снижения перепада давления (до достижения пределов, требующих принятия мер (уровня действия)).
25. Рекомендуется, чтобы перепады давления между чистыми помещениями контролировались и регистрировались постоянно во время каждой смены. Все сигналы тревоги следует регистрировать, а отклонения от установленных пределов следует расследованы.
26. Расходы воздуха для чистых зон асептического производства должны обеспечивать необходимую кратность воздухообмена. Для вспомогательных зон класса C, как правило, приемлемой является кратность воздухообмена не менее 20 объемов/ч. Для зон класса B, как правило, необходима кратность воздухообмена не менее 40 объемов/ч.
27. Асептический процесс проектируется таким образом, чтобы свести к минимуму потенциальную опасность воздействия загрязнений на стерильные предметы и материалы при выполнении производственных операций.
28. Материальные потоки и движение персонала следует оптимизировать в целях устранения ненужных операций, увеличивающих потенциальную возможность внесения загрязнений в открытый продукт, первичную упаковку или окружающую производственную среду асептического процесса.
29. Конструкция оборудования, используемого в асептическом процессе, должна способствовать ограничению количества и сложности вмешательств персонала в производственный процесс.
30. Между входом в зону асептического процесса и прилегающими не классифицируемыми помещениями следует установить воздушные шлюзы с блокировкой дверей. Помещения для переодевания или передачи материалов в производственные зоны также следует оборудовать воздушными шлюзами.
31. При проектировании производственных участков с зонами асептического процесса следует предусмотреть следующие планировочные и конструктивные решения:
поверхности стен, пола и потолка должны быть способны выдерживать очистку и обработку дезинфицирующими средствами;
поверхности и стыки стен, пола и потолка должны быть герметизированы;
в помещениях следует минимизировать
уступы и другие горизонтальные поверхности, на которых могут скапливаться аэрозольные частицы и которые могут нарушать потоки воздуха;
монтаж трубопроводов, воздуховодов и прочих коммуникаций следует выполнять так, чтобы избежать образования труднодоступных мест или других поверхностей, труднодоступных для очистки;
достаточные площади для размещения зон переодевания, хранения чистой и загрязненной одежды и мытья рук;
зоны переодевания и подготовки следует отделить от зоны асептического процесса производства лекарственных препаратов воздушными шлюзами для персонала и воздушными шлюзами (передаточными камерами) для компонентов, материалов и оборудования;
учесть характер потоков воздуха, которые могут повлиять на продукт и критические поверхности;
устанавливать окна и другие средства наблюдения следует только там, где это необходимо;
поддерживать установленный перепад давления воздуха между помещениями различных классов чистоты;
оборудование воздушных шлюзов системами блокировки, исключающими одновременное нахождение обеих дверей в открытом состоянии;
поддержание температуры и, если необходимо, относительной влажности в установленных пределах и по возможности, обеспечение их непрерывного контроля;
применение надлежащим образом спроектированного оборудования (для облегчения стерилизации и асептической сборки);
размещение оборудования в зоне асептического процесса таким образом, чтобы облегчить доступ к нему оператора и обслуживающего персонала и свести к минимуму возможность контакта компонентов первичной упаковки и продукта с окружающей производственной средой;
размещение оборудования, требующего частого вмешательства оператора или обслуживающего персонала, в удалении от критических производственных зон;
при планировке следует учесть потенциальные источники перекрестной контаминации.
32. Особое внимание следует уделить выбору места расположения зоны асептического процесса относительно других зон в производственном здании. Обоснование выбора этого места следует оформить в письменном виде.
33. В зданиях многоцелевого назначения зону асептического процесса следует располагать вдали от зон с интенсивными потоками (материалов, оборудования и персонала) или отделять ее физическими барьерами. Если в зоне асептического процесса используются сенсибилизирующие вещества, цитотоксические или другие опасные материалы, то при проектировании помещения эти особенности производства лекарственных препаратов должны быть учтены.
34. Системы нагрева, вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC) при их проектировании и в процессе эксплуатации с целью контроля воздуха асептических производственных зон, должны обеспечивать необходимые параметры воздушной среды, в том числе:
относительную влажность;
температуру воздуха;
скорость потока воздуха;
высокоэффективную фильтрацию воздуха;
организацию однонаправленных потоков воздуха;
заданный перепад давления между соседними помещениями.
35. Значения температуры и, при необходимости, относительной влажности воздуха следует определять, контролировать и регулировать таким образом, чтобы выполнялись требования к сохранению качества производимого продукта и обеспечению комфорта персонала. Поддержание параметров микроклимата оказывает прямое влияние на асептические процессы и потенциальный уровень загрязнений. Оптимальными для условий асептического процесса, если не обосновано иное, считаются следующие диапазоны показателей: температура от 19 °C до 21 °C, относительная влажность воздуха от 40% до 50%.
36. Во все критические производственные зоны должен подаваться воздух, прошедший фильтрацию через высокоэффективные фильтры (HEPA (ULPA) – фильтры). В критических производственных зонах, как правило, устанавливаются фильтры классов не ниже H14 или U15 Межгосударственного стандарта ГОСТ EN 1822-1. В чистых помещениях асептического процесса, непосредственно окружающих критические производственные зоны, окончательная фильтрация воздуха должна осуществляться через фильтры, не ниже класса H13.
37. Для обеспечения асептических условий следует поддерживать целостность установленных высокоэффективных HEPA (ULPA) фильтров. Производителю следует организовать проведение первоначального и периодического контроля целостности HEPA (ULPA) фильтров соответствующим методом с использованием аэрозольной нагрузки (например, химического аэрозоля, парафинового масла).
38. Испытание на целостность и герметичность установки фильтров следует проводить сразу после установки фильтров для обнаружения утечек вокруг уплотнительной прокладки, через раму вентиляционного окна или через различные повреждения или дефекты фильтрующего материала. Единичный результат утечки, эквивалентный 0,01% и более от аэрозольной нагрузки, созданной до фильтра, свидетельствует о значительной утечке и требует замены фильтра или при необходимости его репарации на ограниченной площади. После репарации следует провести подтверждающее испытание.
39. В дальнейшем испытания на целостность HEPA (ULPA) фильтров следует проводить через установленные интервалы времени. Фильтры следует проверять согласно процедуре, оформленной в письменном виде.
40. После возникновения любой ситуации, которая может повлиять на целостность фильтров, или если результаты контроля окружающей производственной среды указывают на возможность нарушения целостности фильтров, следует провести дополнительные (внеплановые) испытания.
41. Воздушный поток в критической асептической зоне должен быть однонаправленным и однородным по скорости. Следует установить и оформить в письменном виде параметры потоков воздуха (скорость, однородность и направление), чтобы подтвердить их соответствие технологическому процессу. Следует провести исследования влияния турбулентности на эффективность очистки критической зоны потоком воздуха.
42. Скорость и однородность однонаправленного потока воздуха следует проверить после установки для каждого HEPA (ULPA) фильтра и контролировать через установленные интервалы времени в соответствии с программой мониторинга. Измерение скорости воздушного потока и определение однородности скорости выполняют как по сечению каждого фильтра, так и между расположенными рядом отдельными фильтрами. Избыточная вариабельность скорости может привести к возникновению турбулентности и увеличению риска контаминации в критической производственной зоне.
43. Скорость потока воздуха следует измерять на расстоянии 15 – 30 см от поверхности фильтра, а также на уровне выполнения рабочих операций в критической производственной зоне, если этому не мешает установленное оборудование. Отклонения в скорости потока воздуха от среднего значения не должны превышать 20%. Значительное снижение скорости потока воздуха может привести к увеличению риска загрязнения. Фильтры с превышающими допустимые значения отклонениями скорости потока воздуха подлежат замене.
44. Мониторинг скорости потока воздуха через установленный интервал времени (например, раз в неделю или чаще) может использоваться для своевременной оценки ухудшения показателей окружающей производственной среды.
45. После любого изменения, влияющего на конфигурацию потока воздуха, должна быть проведена проверка потоков воздуха путем их визуализации.