8 (952) 080-10-85
круглосуточно
15. Оценка зависимости «доза – эффект» является неотъемлемой частью программы разработки лекарственного препарата. Изучение эффективности (безопасности) в исследованиях, направленных на оценку указанной зависимости, обязательно. Если получение сведений о зависимости «доза – эффект» включено в программу разработки, то необходимо предусмотреть, чтобы оно проводилось без дополнительной потери времени на разработку лекарственного препарата и с минимальными затратами материальных и временных ресурсов по сравнению с программой разработки, в которую получение таких сведений не включено.
16. При определении зависимости «доза – эффект» следует учитывать диагностические и терапевтические подходы, которые влияют на стандартно проводимые виды исследований в каждой из клинических областей.
17. При изучении таких состояний, как угрожающие жизни инфекции или потенциально излечимые опухоли, при наличии эффективного лечения плацебо-контролируемые исследования с параллельным дизайном изучения кривой зависимости «доза – эффект» и исследования с плацебо-контролируемым подбором дозы (высокоэффективные дизайны, используемые при изучении стенокардии, депрессии, артериальной гипертензии и т. д.) неприемлемы. Если при изучении указанных состояний допускается значительная токсичность, для быстрого достижения наибольшего желательного эффекта назначаются относительно высокие дозы. Такой подход может привести к выбору в качестве рекомендуемых таких доз лекарственного препарата, которые лишат часть пациентов потенциальных желательных эффектов вследствие возникновения токсичности, требующей отмены терапии. Однако, назначение низких, возможно, субэффективных доз или подбор дозы до достижения желательного эффекта может быть неприемлемым, поскольку в таких случаях может возникнуть первичная неэффективность лечения и возможность излечения будет безвозвратно потеряна.
18. Во всех случаях угрожающих жизни заболеваний разработчикам лекарственных препаратов необходимо соотносить преимущества и недостатки различных режимов дозирования и принимать решения о наилучшем способе выбора дозы, интервала дозирования и схемы повышения дозы. Даже при наличии у пациента угрожающих жизни заболеваний высшая переносимая доза лекарственного препарата или доза, оказывающая наибольшее влияние на суррогатный маркер заболевания, не всегда будет оптимальной.
19. При изучении единственной дозы данные о концентрации лекарственного препарата в крови, подверженные значительной индивидуальной вариабельности практически во всех случаях вследствие фармакокинетических различий, ретроспективно могут в некоторой степени характеризовать кривую зависимости «концентрация – эффект».
20. Изучение единственной дозы типично для крупных интервенционных исследований (например, исследований у пациентов, перенесших инфаркт миокарда), поскольку они требуют большого размера выборки. При планировании интервенционного исследования необходимо оценить потенциальные преимущества исследования нескольких доз. При представлении разработчиком лекарственного препарата соответствующего обоснования в целях упрощения исследования допускается снизить объем собираемых по каждому пациенту сведений, позволяя без значительного увеличения издержек исследовать большую популяцию пациентов, которым назначались различные дозы.
21. Следует принимать во внимание, что даже тщательное планирование исследований режима дозирования лекарственных препаратов не всегда может быть реализовано на практике. Возможны ситуации, когда в хорошо спланированном исследовании при оценке результатов выясняется, что использовались дозы лекарственного препарата, которые были слишком высокими, или настолько незначительно различающимися между собой, что они оказались эквивалентными (но при этом все-таки превосходили плацебо). В таком случае сохраняется вероятность, что минимальная исследованная доза все еще превосходит дозу, необходимую для проявления лекарственным препаратом своего максимального эффекта. Тем не менее приемлемое соотношение между обнаруженными желательными эффектами и нежелательными реакциями для одной из изученных доз может сделать регистрацию приемлемой.
22. Решение об отказе в регистрации лекарственного препарата при отсутствии исследований по подбору надлежащего диапазона доз не может быть принято, если лекарственный препарат имеет особую значимость для лечения заболевания. При наличии исследований, в которых частично определен надлежащий диапазон доз, осуществляется регистрация лекарственного препарата, а дальнейший подбор доз может быть проведен в пострегистрационный период.
23. Аналогичным образом поступают в отношении планирования в программах разработки лекарственного препарата изучения зависимости «доза – эффект». Регистрация лекарственного препарата на основании исследований единственной вводимой дозы или определенного диапазона доз (но без получения надлежащих сведений о зависимости «доза – эффект») осуществляется, если польза от применения такого нового лекарственного препарата для лечения или профилактики серьезного заболевания очевидна.
24. В исследованиях, направленных на сбор сведений о кривой зависимости «доза – эффект», необходимо тщательно изучить всю базу данных на предмет таких сведений. При этом необходимо учитывать ограничения, накладываемые определенными дизайнами исследований. Например, во многих исследованиях доза титруется на повышение в целях достижения безопасности применения лекарственного препарата. Поскольку большинство нежелательных реакций на лекарственный препарат возникает рано и может купироваться по мере продолжения лечения, может быть сделан ошибочный вывод о том, что повышенная частота нежелательных реакций возникает при меньших дозах. Аналогично в исследованиях, в которых подбор дозы осуществляется до желаемого ответа у пациентов, те пациенты, которые нечувствительны к лекарственному препарату, скорее всего будут получать более высокие дозы, что может привести к формированию явной, но ошибочной кривой зависимости «доза – эффект», которая имеет перевернутый U-образный вид.
Несмотря на указанные риски формирования неправильного вывода, необходимо проанализировать все имеющиеся клинические данные на предмет дозозависимых влияний ковариаты, используя метод многомерного анализа или иной подходящий метод, даже если по результатам анализов выдвигаются преимущественно гипотезы, а не однозначные выводы. Например, влияние обратной зависимости массы тела или клиренса креатинина может отражать закономерность, обусловленную зависимостью «доза – эффект». Если в ходе исследований осуществлялся фармакокинетический скрининг (получение небольшого количества измерений равновесной концентрации лекарственного препарата в крови у большинства пациентов, участвующих в исследованиях II и III фаз разработки лекарственного препарата), или использовались другие подходы для определения концентрации лекарственного препарата в крови, можно выявить зависимость желательных эффектов и нежелательных реакций от концентрации лекарственного препарата в крови. Такая зависимость может служить убедительным подтверждением зависимости ответа от концентрации лекарственного препарата или потребовать проведения дальнейшего изучения.